【弓孟春专栏】精准医学伦理学面临四大挑战
2015年，中国、美国和英国等相继启动了国家水平的精准医学研究计划。精准医学（Precision Medicine）即充分考量患者在基因、环境及生活方式中存在的个体差异，以达成最有效的疾病治疗和预防的医学模式，其核心理念是将与人体健康及疾病预防相关的多个维度的数据进行统合。精准医学是个体化医学的升级版，其发展的动力主要来源于科学技术的进步，其中包括：对大型数据集进行管理及分析的计算技术、生物参比文库（人类基因组计划）及下一代测序技术（NGS）。而基于大样本人群构建的基因组信息与量化的影像数据及生物标记物之间的关联性则既是精准医学目前的研究重点，也是其未来的重要应用场景。
然而，作为全新的医学模式，精准医学为医学伦理学提出了重大的挑战：在以患者为中心的临床服务模式中，必须确保改善疾病的转归，同时要充分尊重患者的价值及其在充分知情的情况下做出决定的权利，即福祉（Beneficence）和自主性（Autonomy），而精准医学所使用的数据、技术是否能最大程度维护患者的福祉及确保患者的自主性，目前尚无法确认。其主要原因在于精准医学所涵盖的信息量与既往的医学模式相比存在数量级的差异，且其信息的健康意义及社会意义目前尚未完全明确。
2016年初发表于《Science Translational Medicine》的关于朊粒病（Prion Disease）的研究为我们提供一个生动的案例，足以证明目前在精准医学领域的伦理学关切并非杞人忧天。该研究对16025例朊粒病（发病率约2/100万人年）患者的外显子组、60706例对照人群的外显子组和531575例23andMe（基因测序服务公司）测序个体的外显子组数据进行分析，得出了这一极为罕见的疾病的63个已报导的突变位点的外显率（即致病可能性）。该文章的第一作者Eric Minikel的妻子Sonia Vallabh（亦为文章共同作者）是PRNP 基因的重要致病性突变p.D178N的携带者。二人在得知这个消息后，分别离开了各自的律师和工程师的职业，转而进入哈佛医学院从事与朊粒病相关的基础医学研究。最终在医学大数据技术的帮助下，成功解析了PRNP基因上63个已知的突变位点的外显率（如下图示）。
PRNP基因不同位点变异的发病风险（风险与人种及是否存在家族史有关）。（图片引自《Science Translational Medicine》）
之前认为携带这些突变的个体“均有可能”会在40-50岁之间死于神经退行性疾病，病程迁延，患者会出现视力障碍、瘫痪、痴呆等痛苦的临床表现，最终不可逆转地死亡。该研究首次证实某些突变位点的致病可能性极低，为携带这些突变的患者解除了“死亡宣判”。
我们在为两位科学家的精神喝彩的同时，不得不承认这件事所反映出的精准医学所面临的严峻的伦理挑战。在这个发现公布之前，携带非致病性突变的患者已经在其死亡宣判的阴影下生活了很久。有些人选择放弃工作去周游世界、享受生活；有些人选择追求精神上的解脱；大部分人及其家人承受着巨大的心理压力。在这一研究结果公布后，一些医学遗传学家选择立刻给自己负责的携带有非致病性突变的患者打电话，告知他们“死刑被解除了”的好消息。但令人尴尬的是，这个时候并没有明确的规范来指导这样重大的临床信息的沟通。
从人类基因组计划等大型科研项目中得到的经验是必须在项目开始之初就将研究所涉及的伦理学、法律及社会议题纳入讨论并加以厘清。实现精准医学的必备条件之一就是一个针对临床基因组学和转化基因组学的完善的伦理学框架，即所谓的“精准医学伦理学” （Precision Medicine Ethics）。将这一概念单独提出，正是因为精准医学所面临的伦理学难题与传统临床医学有重要的不同。
首先，非靶向性的全外显子组测序或全基因组测序产生大量的医学意义及社会意义未明的数据。由全基因组范围内的大规模DNA测序所产生的的伦理问题与传统的医学遗传学所带来的的伦理问题之间存在数量级的差异。其原因可部分归结于由全外显子测序或全基因组测序产生的海量的“意义未明的变异”（Variants of unknown significance, VUS）。这些“未知的未知”所产生的影响还会被技术的不成熟性进一步加剧
其次，测序技术目前尚不完善。现行的测序技术缺乏测序分析准确性的统一标准，检测平台各异且缺乏相互质控验证，参比文库不完整且数据不充分。诚然，临床医学中不确定性是常见的。然而，与非靶向性的检测及无法预测的结果相关的不确定性远远超出传统的临床医学或医学遗传学的知情同意所涉及的范畴。
第三，VUS可能引起道德或法律的责任。本文开篇所例举的朊粒病案例就是基因中某些位点变异的临床意义被明确所带来的伦理学难题。基于目前医学研究的发展所限，VUS解读及所使用的相关性研究数据仍存在大量的不确定性，需要在大样本量的基础上加以分析。当目前意义不明的变异（VUS）的临床意义得到明确后，是否重新联系并告知患者及遵循何种原则来判定是否告知患者，这在目前都缺乏规范和指导。
第四，发展精准医学可能对医疗资源配置的公平性构成挑战。按照目前各国的规划，精准医学分为两个阶段：“近期”和“远期”。美国国立卫生院的“精准医学动议”称：肿瘤学是短期内增强精准医学影响力的最佳选择。远期的目标则是预防耗费巨大且遗传因素发挥重大作用的疾病，如糖尿病、心血管疾病和阿尔兹海默症。尽管需要在产生新知识与增进公共健康福祉之间进行平衡，但在短期内将大量的资源投入到肿瘤学研究中，特别是在公共资源尚不充裕的情况下，需要对资源投入的优先级进行深入讨论。有学者甚至认为，对于这一类社会影响及健康影响尚未明确的领域进行大量投资，而忽略更为紧迫的控烟、行为管理、慢性病质量体系改善等议题，在公共卫生的角度而言并不明智。
【结语】
随着NGS（下一代测序技术）成本下降及技术的持续进步，精准医学在成为发展潮流的同时也会带来严重的伦理学关切：假阳性而导致的过度治疗，在获取确诊性的随诊、咨询及保险报销支付过程中的不透明性、隐私及歧视等等。此外，目前尚无基于精准医学模式提供的公共健康教育及行为干预方案，使用基因组或其他检验结果得出的对个体的疾病风险评估可能对于患者的行为无明显影响。这对于现在效率低下的医疗体系的改进来说也很难发挥显著作用，使得资源分配的公平性问题成为精准医学被诟病的原因之一。
继续推进精准医学发展的重要前提是对精准医学伦理学所涉及的核心议题进行广泛讨论、深入研究，逐步建立试点及规范，并在国家水平建立伦理学的研究及实践框架，为精准医学的发展营造良好的生态环境。
弓孟春：医学博士，2011年毕业于北京协和医学院（临床医学八年制专业），在北京协和医院内科接受并完成内科住院医师培训，期间从事儿童肾脏病学研究，并赴加州大学旧金山分校（UCSF）任访问学者。
2015年初加入InterSystems任Physician Executive，负责市场拓展、产品设计规划、临床支持及用户培训等工作，构建InterSystems与医院及医护人员之间的良性互动及高效协作。